ENTREVISTA | La científica soriana Cristina Llorente descubre un receptor intestinal clave contra el daño hepático

Las enfermedades hepáticas asociadas al alcohol representan uno de los grandes retos de la medicina moderna. Pese a su elevada prevalencia y gravedad, aún no existe una terapia aprobada capaz de prevenir el daño hepático provocado por el consumo crónico de alcohol. La investigadora soriana, Cristina LLorente, y su equipo han realizado un descubrimiento prometedor que podría cambiar este panorama: han identificado una vía molecular en el intestino que, al ser activada, protege al hígado e incluso podría reducir la adicción al alcohol.

En esta entrevista nos explica en qué consiste esta investigación, cómo surgió, cuáles han sido los hallazgos clave y qué aplicaciones futuras podrían tener.

¿En qué consiste vuestra investigación y cuál ha sido el hallazgo principal?

En nuestro laboratorio estudiamos enfermedades hepáticas, especialmente las asociadas al consumo de alcohol y las de origen metabólico, como la esteatosis hepática no alcohólica. Un factor clave en ambas es la alteración de la microbiota y la ruptura de la barrera intestinal, lo que permite que bacterias y sus productos pasen al hígado a través de la circulación porta y agraven la inflamación hepática.

En esta investigación descubrimos que un receptor, llamado muscarínico M4, presente en unas células intestinales específicas (las células caliciformes), puede activarse para restaurar la función de barrera y entrenar al sistema inmunológico intestinal. Al activar esta vía, estimulamos la producción de péptidos antimicrobianos, evitamos la translocación bacteriana y protegemos al hígado frente al daño causado por el alcohol.

¿Cómo funciona esta vía y por qué es tan relevante?

El receptor M4 responde a un neurotransmisor llamado acetilcolina y se localiza específicamente en células caliciformes, que son responsables de producir el moco protector en la mucosa intestinal. Estas células también forman estructuras especializadas llamadas GAPs (Gastrointestinal Antigen-Presenting Passages), que permiten a las células inmunes del intestino reconocer antígenos presentes en la luz intestinal y generar una respuesta adecuada. Al activar M4, se incrementa la formación de estos GAPs y se fortalece la respuesta inmune local frente a microorganismos potencialmente patógenos. Esto conduce a una mayor producción de péptidos antimicrobianos, reforzando la barrera intestinal, mejorando la homeostasis intestinal y previniendo que bacterias y toxinas bacterianas alcancen el hígado. Es una forma de entrenamiento del sistema inmunológico intestinal que resulta clave para frenar la progresión de la enfermedad hepática, especialmente en contextos de disbiosis o consumo de alcohol.

¿Qué fármacos habéis utilizado para activar esta vía?

Hemos trabajado con dos tipos de fármacos. Uno actúa directamente sobre el receptor M4, activándolo de forma específica y sostenida, y otro estimula una vía paralela a través del receptor GP130, que también culmina en la activación de M4, potenciando así su efecto inmunomodulador e intestinal. Lo interesante es que uno de estos compuestos ya está siendo evaluado en ensayos clínicos por su efecto sobre la cognición en pacientes con esquizofrenia, debido a su capacidad para modular neurotransmisores como la acetilcolina y la dopamina, además de influir en otras vías neuroquímicas relacionadas. Este hallazgo nos llevó a explorar un posible vínculo funcional y bidireccional entre la activación del receptor M4 en el intestino y determinadas funciones cerebrales complejas relacionadas con la adicción, la regulación del comportamiento compulsivo y el eje intestino-cerebro, que está ganando cada vez más atención en la investigación biomédica por su gran impacto en la salud mental y física.

¿Cuál es la relación entre este receptor intestinal y la adicción al alcohol?

Descubrimos que el mismo receptor M4 también está presente en ciertas áreas del cerebro involucradas en la adicción. Aunque aún estamos investigando los mecanismos exactos, existe evidencia de que activar este receptor podría tener un efecto beneficioso no solo en el hígado, sino también en la reducción del comportamiento adictivo. Esto convierte al receptor M4 en una diana terapéutica muy prometedora, con una doble acción: proteger el hígado y ayudar a reducir la adicción al alcohol.

¿Este enfoque podría aplicarse también a enfermedades hepáticas de origen metabólico?

Sí. En el estudio también observamos que esta vía protege frente a enfermedades hepáticas causadas por una dieta rica en grasas. En modelos animales, al activar el receptor M4 específicamente en las células caliciformes, los ratones estaban protegidos frente al desarrollo de daño hepático. Aunque el mecanismo puede ser diferente al del alcohol, estamos estudiando más a fondo cómo funciona esta protección. Esto sugiere que la activación de M4 podría aplicarse a distintos tipos de enfermedades hepáticas.

¿Cuáles son los próximos pasos en esta investigación?

Nuestra intención es seguir explorando el papel del receptor M4 en otras enfermedades hepáticas y en el eje intestino-cerebro. También estamos investigando la posible participación del nervio vago, que podría mediar esta conexión colinérgica entre intestino y cerebro.

Además, en colaboración con otros grupos, estamos analizando si esta vía puede tener aplicaciones en enfermedades autoinmunes o inflamatorias. La idea es que, al modular la respuesta inmune intestinal, podríamos intervenir en otros contextos más allá del hígado. Es una vía relativamente nueva y con mucho potencial aún por descubrir.